文章轉載自：中國醫學文摘·皮膚科學2017年2月第34卷第1期
作者：樊建勇，趙陽，楊慧蘭
皰疹病毒家族是一類具有包膜結構的雙鏈DNA病毒，病毒基因組DNA長度約120~240 kb，按生物學特征和基因組結構不同可將皰疹病毒家族分為α，β和γ三個亞科。單純皰疹病毒(herpes simplex virus，HSV)屬α亞科，廣泛存在于自然界中，能感染人和許多動物，尤其對人體皮膚組織具有較強的嗜性。皰疹病毒主要通過皮膚、黏膜和神經組織感染宿主而引起相應的病變，是人類病毒性疾病的常見病原體。單純皰疹病毒可分為HSV-1及HSV-2兩種血清型，HSV-1感染人體后主要引起口唇皰疹、咽炎、角膜炎，也能引起散發性腦炎等嚴重疾病的發生; HSV-2主要通過破損皮膚及黏膜感染引起生殖器皰疹(genitalherpes，GH )。近年來的流行病學調查發現，在引起生殖器皰疹病毒的病原中，HSV-1與HSV-2占有同樣重要的地位，均可在體內長期潛伏。在潛伏感染過程中，皰疹病毒基因組的結構和功能均未受到任何影響和破壞，而病毒基因轉錄及表達相關的一系列調控都處于停滯狀態。此過程沒有完整的基因組復制，但存在有限的局部基因轉錄，并在特定條件下進入增殖性復制感染階段。單純皰疹病毒的增殖性復制，是病毒自身調控蛋白與細胞內特定分子之間相互作用引起的一系列轉錄事件，但對潛伏狀態下病毒基因轉錄調控事件及其進入復制性增殖的過程卻知之甚少。目前生殖器皰疹發病率迅速增加且易復發，這給相關疾病的治療及預防造成了巨大困難。闡明病毒潛伏感染及復發的相關機制，對進一步揭示HSV感染復發發生的本質，確立治療靶點，以有效防治HSV感染及潛伏復發有重要的意義。本文綜述了單純皰疹病毒的生物學特點、可能的潛伏復發機制、HSV感染的臨床防治策略及近年來HSV疫苗研制的最新進展。
一、單純皰疹病毒的生物學特點
HSV-1由被膜、衣殼、核心及囊膜組成球形病毒。病毒核心是雙鏈線性DNA，纖絲卷軸纏繞，約125~240kb。HSV-2的基因組約154kb。HSV-2 HG52株基因組的G+C含量約70%，其中間由L-S交界處共價連接的18%短片段(S)和82%的長片段(L)所組成。每個片段包括兩端的反向重復序列(TRL，IRL，IRS和TRS)和中間的獨特序列(ML和US)。由于他們的連接方式不一樣，HSV-2基因組出現4種同分異構體分子。HSV轉錄調控機制多樣，基因組結構復雜，基因數目較多并相互重疊。
HSV-2基因通過嚴格的級聯調控被轉錄和表達，根據時間先后順序分為立即早期基因(immedi-ate-early gene IE orα)、早期基因(early gene，E orβ)、晚期基因(late gene，L orγ)三類。立即早期基因是感染后最先表達，可被病毒晚期蛋白VP16反式激活，病毒潛伏感染的激活及復制性增殖與立即早期蛋白或感染多膚(infected cell polypeptide ICP)密切相關，主要包括ICP47，ICP4，ICP27，ICP22和ICPO。ICPO和ICP4在病毒的復制中發揮最重要的作用。早期基因的復制通過誘導立即早期基因編碼的蛋白反式作用，同時以級聯調控的方式對早期基因和晚期基因的轉錄表達進行調節。早期基因有β1，β2，β1由ICP6和ICP8組成，β2是病毒核酸代謝的主要病毒蛋白，包含胸苷激酶和DNA多聚酶等。晚期基因的產物主要是病毒的結構蛋白，包括一些糖蛋白、衣殼蛋白和內膜蛋白等，其與病毒的吸附、進入和融合以及病毒的抗原性有關。
二、單純皰疹病毒的潛伏感染機制
HSV極具傳染力，可引起多種廣泛流行的疾病，且易建立潛伏感染。HSV-1和HSV-2分別能在三叉神經節和骸尾神經節內終生潛伏。Kesan等曾給HSV-1的潛伏作過這樣的定義:
①病毒能在宿主體內持續存在但宿主本身不表現任何相關的臨床癥狀;
②潛伏感染的HSV病毒可由潛伏狀態被再次激活并伴隨具感染力的病毒顆粒產生;
③病毒處于潛伏感染狀態時，不表達任何相關的增殖性基因，但在宿主細胞核內會大量積累潛伏相關轉錄體(La-tency-Associated transcripts，LATs);
④病毒不表達相關抗原，但宿主體內可檢測到病毒基因組的存在。
這個定義分別從四個不同的層面界定了HSV-1潛伏感染時的表型，并且與HSV-2潛伏感染的情況吻合。雖然隨著檢測技術的逐步發展，ICPO和TK激酶等病毒增殖性感染基因在病毒潛伏感染期間也有微量表達，但研究者認為這是由于潛伏感染與再激活感染之間的動態平衡所引起的。
HSV-2病毒在體內引起潛伏感染的原因主要有以下幾個方面:
①病毒感染后免疫逃逸;
② LAT基因對病毒立即早期蛋白表達的抑制及其調控;
③病毒基因組與宿主細胞的相互作用，包括病毒基因對細胞蛋白、RNA合成的抑制、HSV感染病毒mRNA的選擇性翻譯、皰疹病毒對細胞周期系統及細胞凋亡的調控作用等;
④病毒基因組編碼的micro RNA介導的調控作用;
⑤ CTCF通過HSV基因組上CTCF特異結合的序列，調控其潛伏復發。
2. 1 HSV逃避免疫監控的機制
不同種屬的DNA和RNA病毒均可能躲避免疫系統的監視，在宿主體內長期寄生。病毒成功的免疫逃逸是造成慢性皰疹病毒感染的主要原因之一。其機制主要包括以下六個方面。
2.1.1病毒基因的限制性表達
幾乎所有病毒都不同程度地利用這一方式來躲避宿主免疫系統的監視，皰疹病毒和一些反轉錄病毒表現得尤為突出。一旦單純皰疹病毒在神經元內潛伏下來，病毒基因組織所有基因除了一種以外全部停止轉錄，使得被感染神經元內幾乎沒有任何病毒的痕跡。大量研究表明LAT具有抑制病毒基因表達的功能。
2.1.2利用宿主體內的免疫豁免部分
人體少數組織和器官是免疫細胞不得介入的部位，享有免疫豁免的“特權”，因此進入免疫豁免部位的病毒在不引起局部炎癥反應的情況下可以暫時避開免疫系統的監視。中樞神經系統(CNS)的血-腦脊液屏障限制了淋巴細胞進入CNS，因而不易被T淋巴細胞所識別。因此，CNS是包括HSV在內的數種病毒長期慢性感染和潛伏的器官。
2.1.3病毒抗原的變異
HSV病毒也可通過基因突變來逃避宿主的免疫監視。病毒基因突變后其編碼的抗原亦隨之發生了變異。表面抗原的變異可能使病毒突變株暫時避免已有抗體的中和或調理作用，獲得一定的生存優勢。CTL和Th細胞對徹底清除和控制病毒的慢性感染起十分重要的作用，它們能夠識別被MHC分子遞呈的病毒蛋白質分子中的T淋巴細胞表位。如果病毒在體內繁殖過程中的基因突變恰好改變了原來的T淋巴細胞表位，使得這個新的肽段或者不再能與宿主的MHC分子結合，或者結合了也不能被T淋巴細胞所識別，病毒突變株便能暫避開CTL及Th細胞作用，獲得親代株所沒有的繁殖優勢。這種現象在HSV、乙型肝炎病毒和EB病毒中均已得到證實。
2. 1.4干擾宿主細胞的抗原遞呈
抗原呈遞細胞表面CD1d分子呈遞的脂類抗原能誘導NK細胞的免疫應答，這對于宿主抵抗病毒抗原的攻擊非常重要。Liu等研究發現HSV-1感染可以抑制抗原呈遞細胞表面CD1d分子的表達。這不是因為HSV抑制了CD1d的合成，而是因為它重新分配胞吞的CD1d分子到溶酶體界膜上，進而阻止胞吞的CD1d分子重新出現在細胞表面。也可能是因為HSV抑制新合成的CD1 d分子轉運到細胞表面。也有研究表明HSV編碼的ICP47可以結合到抗原呈遞相關運載體TAP-1 /2上，阻止病毒蛋白運輸到內質網，裝載到新生的MHC-I分子上，最終呈遞給CD8﹢T細胞。
2. 1. 5抑制TCR信號轉導
T淋巴細胞是抗HSV感染免疫應答的重要組成成分。Yang等研究發現HSV通過抑制TCR信號轉導而使T細胞失活。對TCR信號轉導的抑制既發生于TCR信號級聯過程的T細胞激活聯結子處，也發生于遠離T細胞激活聯結子的步驟處，包括對于鈣流量和多重MAPK(促分裂原活化蛋白激酶)的抑制。HSV誘導的T細胞失活導致酪氨酸殘基處T細胞激活聯結子磷酸化水平降低，而酪氨酸殘基的磷酸化對于TCR信號轉導卻具有重要意義。
2.1.6干擾免疫效應子的功能
干擾素位于宿主抵抗病毒感染的第一線，大量研究表明干擾素是一個可溶性蛋白質家族，它們介導宿主的抗病毒效應，調節細胞生長和免疫應答的激活。干擾素固有的抗病毒活性非常有效和快速。所以許多病毒通過抑制干擾素的合成或下游的抗病毒效應來逃避宿主的免疫監視。Davis等研究發現，HSV編碼的ICP34. 5對病毒逃避宿主的固有免疫應答具有重要的作用。ICP34. 5使eIF2α(在抗病毒應答中被PKR磷酸化的翻譯起始因子)脫磷酸化，進而降低了干擾素-β等細胞因子的表達。Mogensen研究發現HSV-1促進病毒基因表達的間層蛋白VP16，通過降低IL-6 mRNA的穩定性來抑制促炎細胞因子的表達。這種抑制并不是由VP16直接介導，而是依賴于病毒立即早期基因編碼的ICP4(感染細胞蛋白)和ICP27。在HSV感染的初期，它們以一個VP16依賴的方式被表達。HSV包膜糖蛋白gC能夠結合到補體C3b上，使病毒不被補體成分所中和。實驗表明，野生HSV病毒株在補體存在時也維持完全的侵襲力，然而不表達gC的突變株即使在缺乏抗體的情況下也能被補體所中和。
2. 2 LAT基因在HSV潛伏復發中的作用
LATs家族包括主要LATs(由2.Okb，l.5kb，1.45kb組成)和非主要LAT(由8.3kb組成)。這些RNA部分呈線形，部分呈環形，但都是通過不同的折疊方式而被激活。非主要LAT是一個8.3 kb的轉錄子，經剪接得到一個2.0kb的LAT，再剪去約500bp，可生成1.5kb或1.45 kb的LAT。LAT被認為在高效建立潛伏過程中起重要作用。另外還發現，LAT啟動子部分序列小片段的缺失，即可導致潛伏感染細胞數目的驟減，因而揭示了LATs的轉錄是建立潛伏感染的關鍵。LAT具有多功能性，在HSV潛伏的建立、維持激活過程中起作用。目前主要采用缺失突變的策略來研究LAT在潛伏感染中的作用。
2. 2. 1 LAT在建立潛伏感染中的作用
LAT被認為在高效建立潛伏過程中發揮重要作用，LAT啟動子部分序列小片段的缺失，即可導致潛伏感染細胞數目的驟減，提示了LAT的轉錄是建立潛伏感染的關鍵。
2. 2. 2 LAT在維持潛伏感染中的作用
HSV病毒潛伏的維持機制至今仍不明確。有兩個反義轉錄抑制機制的假說，一種假說認為在潛伏過程中2.0kb LAT通過反義RNA機制抑制ICPO蛋白的表達，阻斷病毒的復制;另一種假說認為，是非主要LAT在潛伏過程中通過反義RNA機制來抑制ICP4蛋白的表達，以此來阻止病毒的復制，推遲病毒進入裂解期。研究發現，在潛伏過程中還存在幾組裂解性病毒基因轉錄的mRNA，由于轉錄的水平很低，因此不易檢測到。Chen等在LAT突變病毒株潛伏過程中，檢測到了立即早期蛋白ICP4基因和早期蛋白TK基因的轉錄體表達水平比野生病毒要高數倍。進一步研究發現，ICP4通過與miR-101的前體hsa-mir-101-2結合下調RNA結合蛋白富G序列因子1（GRSFl)的表達，抑制HSV-1病毒的復制。
2. 2. 3 LAT在病毒復發中的作用
復發過程中早期LAT基因的表達，可能在促使裂解性基因從沉默到表達發揮了重要作用。在潛伏過程中，ICP4的mRNA在神經節里始終有表達，盡管是很低的表達量。因此，當ICPO mRNA出現及其表達量上調時，可作為病毒進入裂解復制期的標志。實驗表明，在LAT基因的小鼠中，HSV-1病毒的DNA量是LAT基因缺陷小鼠的3倍，其激活和表達與CD8，PD-1及Tim-3有關。
2 . 2. 4 LAT通過編碼microRNA執行抗細胞凋亡功能
MicroRNA(miRNA)是一類新發現的調節基因表達的小分子單鏈非編碼RNA，是動植物和病毒體內調節RNA穩定性和翻譯效率的重要因素。無論是HSV-1還是HSV-2 LATS，均編碼多個功能miRNA，而且它們在潛伏期的表達量比在急性感染期間的表達量要高很多。針對HSV-1，CUI等通過計算機模擬及與miRNAs序列比對，找到24對候選miRNA和13對miRNA前體，2010年，Igor Jura等通過高通量測序證實17種由HSV-2表達的miRNA，到目前為止，miRNA庫MiRBase已經記載有18種。本課題組的近期研究證實了HSV-2 LATs編碼的miR-H4-5p可靶向作用于感染的宿主細胞CDKN2A和CDKL2基因，引起其mRNA和蛋白質水平的降低，并發揮抗ActD誘導的細胞凋亡作用，也可促使細胞周期進入S期，促進細胞增殖。而miR-H3可發揮抗ActD誘導的細胞凋亡作用，但對細胞周期無明顯作用，其具體的分子機制仍不十分清楚。這表明HSV-2 miRNA調控病毒自身和宿主基因的表達，發揮RNA干擾效應，進而抑制神經元細胞凋亡，有利于維持病毒持續潛伏感染。通過上調或者下調miRNA的表達，可改變目的基因表達，以達到治療或者干預的目的。miRNA作為一類新型的藥物作用靶點逐漸受到各界關注，HSV-2治療新思路將從miRNA出發，去針對性的阻止或破壞HSV-2。雖說現在這些都還停留在實驗階段，但有理由相信小分子miRNA藥物也有望成為一個治療HSV潛伏感染的新方法。
2. 3 CTCF在HSV潛伏復發中的作用
CTCF含有727個氨基酸殘基，中段(M段)312個殘基形成11個連續的鋅指結構，氨基端(N段)和梭基端(C段)分別有265和150個殘基，是廣泛表達并在進化上高度保守的11鋅指DNA結合蛋白，它通過鋅指與約50bp長的DNA靶位點結合形成不同的CTCF-DNA復合體，可以通過不同基因上的靶位調控多種功能，包括轉錄抑制和活化激素調節的基因沉默、甲基化依賴的染色質絕緣以及真核生物組蛋白乙酰化、親本印跡以及染色體的異染色質化等起著重要的作用，并且通過自身形成多聚體或與其他蛋白質相互作用、與亞細胞核結構共定位等多種方式，參與形成并維持特異的染色質結構而在表觀遺傳的調控中發揮關鍵作用。CTCF是與細胞生長增殖及系統發生相關的調控網絡的中心環節，CTCF的mRNA下降幅度、蛋白下降幅度與細胞生長抑制程度之間具有明顯的相關性，提示CTCF蛋白正常表達對細胞生長的重要性。很多絕緣子序列上有許多CTCF結合位點，該序列上DNA的甲基化可以阻止CTCF的結合，抑制CTCF的功能。CTCF也是唯一已用實驗證明介導不同絕緣子增強子阻斷功能的轉錄因子。CTCF是組織染色質高級結構的核心蛋白，它的功能從果蠅到人類，包括一些人類的病原體，如EBV，KSHV和HSV等都是很保守的，可以引起表觀遺傳改變，利用模式病毒來研究染色質高級結構對外界入侵的規律。
有研究表明，在HSV-1基因組上有很多CTCF特異結合的序列，尤其是在LAT，ICPO及ICP4區域。在HSV-1潛伏感染期間，絕緣子上富集著CTCF蛋白，野生型潛伏的HSV-1在激活刺激下會伴隨CTCF從其結合序列上脫落。ICPO及ICP4上游的CTCF結合序列是典型的絕緣子，它們可以減弱LAT增強子的作用。總體來說，在潛伏及激活過程中，CTCF與其結合序列的結合程度會根據不同階段而進行調節，以此來影響HSV-1基因的表達。因此可知表觀遺傳調控在HSV-1潛伏和再激活的轉換過程中起著非常重要的作用。HSV-1 LAT 2.0kb內含子上面有大量的CTCF結合位點，且CTCF可以通過與這些位點的結合及脫落來調節與病毒復制相關的基因表達，以此來影響病毒的潛伏與復發。本課題組的最新研究正在首次對CTCF在HSV-2上的結合做初步探索，研究發現HSV-2 LAT 3′端與內含子內存在CTCF結合位點，具有減弱基因啟動子功能的效應，可能在HSV-2的潛伏中發揮關鍵作用。為HSV-2潛伏復發機制及治療思路的研究找到了新的方向。
三、HSV感染的防治進展
3. 1 HSV感染的臨床治療
目前針對HSV感染的治療目標主要包括緩解癥狀、減少復發、減少排毒以及減輕患者心理負擔，治療手段主要包括系統抗病毒治療、局部治療、免疫治療及健康教育等。
參考2009年中國生殖器皰疹臨床診療指南的推薦，系統抗病毒是目前最主要的治療方法，常用的藥物有阿昔洛韋、伐昔洛韋與泛昔洛韋等，分為間歇療法和長期抑制療法兩種。間歇療法即發作時用藥，推薦在患者出現前驅癥狀或皮損出現24h內給予抗病毒藥物:口服阿昔洛韋200mg 5次//d，共5d;或阿昔洛韋400mg 3次//d，共5d;或伐昔洛韋5OOmg 2次/d，共5d;或伐昔洛韋300mg 2次/d，共7d;或泛昔洛韋250mg 3次//d，共5d。其中初發性單純皰疹的抗病毒治療，療程需延長至lOd。對于頻繁發作的患者(每年發作大于6次)，可推薦長期抑制療法:口服阿昔洛韋400mg 2次/d;或伐昔洛韋5OOmg 1次/d，療程一般為6個月或更長時間。長期抑制療法雖然可減少單純皰疹的復發次數，但目前尚無證據表明，此法可阻止停藥后復發。此外，針對單純皰疹的局部治療具有一定的輔助作用，包括皮損處選用生理鹽水、3%硼酸溶液等清洗或濕敷，無明顯滲出時外用3%阿昔洛韋乳膏、1%噴昔洛韋乳膏等。聯合應用免疫治療也是臨床上治療單純皰疹的重要方法，常用的免疫調節劑有胸腺肽、干擾素、轉移因子、IL-2、左旋咪唑和咪喹莫特等。而對患者采取必要的健康宣教及心理干預，教育其保持規律的生活習慣，適當的體育鍛煉和良好的心理狀態，與藥物治療同樣重要。
3. 2 HSV感染的預防及疫苗研制進展
3. 2. 1 HSV感染的預防
抗病毒治療或聯合應用免疫治療，難以徹底清除體內HSV而達到治愈效果，因此HSV感染的預防尤為重要。咨詢、性行為教育和疫苗接種是最重要的預防手段。單純皰疹的傳染源包括現癥患者、亞臨床或無癥狀排毒患者，因后兩者較為隱匿，故在臨床上更為重要。避免不安全性行為，全程使用安全套，及時治療性伴是最基本的預防手段。研制高效、安全的疫苗是預防和治療HSV感染的關鍵。
3. 2. 2 HSV疫苗研究
HSV疫苗研究已開展多年，并取得了一定進展，但目前針對HSV的疫苗研究仍停留在體外實驗、動物實驗和上市前臨床試驗階段，全球范圍內尚無HSV疫苗經批準上市。根據成分及作用機制的不同，HSV-2疫苗可劃分為滅活疫苗、減毒活疫苗、復制缺陷性病毒疫苗、亞單位疫苗、肽疫苗、活載體疫苗和DNA疫苗等。早期研制的HSV滅活疫苗，由于其功效差、免疫原性低及潛在致癌性等缺陷，現已基本停止研究。
3.2.2. 1減毒活疫苗
減毒活疫苗是通過基因敲除等手段將相關HSV毒力、潛伏或復活等功能的基因刪除，得到有復制能力與免疫原性，但無致病性或致病力低的減毒疫苗株。2000年初，幾個HSV-2減毒活疫苗試驗表明該疫苗阻止了37.5%的患者復發。近期關于HSV-2 ICPO-突變疫苗株的研制取得了進展，其中HSV-20△NLS疫苗株經動物實驗證實了其良好的安全性及免疫原性，報道稱115例小鼠接種HSV-20△NLS株后，有114例在HSV病毒攻擊中存活，而對照組45例小鼠接種gD亞單位疫苗，僅有3例在病毒攻擊中存活，展示了其優于gD亞單位疫苗10一100倍的效能，表明這是一個強有力的HSV-2候選疫苗則。HSV-2減毒活疫苗的另一個具有吸引力的候選株是HSV-2-gD27，體外實驗及動物實驗證實其對神經細胞系及小鼠感覺神經節喪失感染力，接種后可產生免疫原性而喪失致病性網。應用減毒活疫苗的缺陷主要為可能會產生HSV野生型。
3.2.2.2復制缺陷性病毒疫苗
復制缺陷性病毒疫苗是將部分病毒復制的必需基因刪除的一種特殊類型的活疫苗，同樣展示了其良好的安全性及免疫原性。2000年研制的非感染性單周期病毒(DISC)是一種特殊的復制缺陷性HSV突變體，通過刪除UL22基因區，使病毒不能編碼gH糖蛋白而無法感染正常細胞，其Ⅱ期臨床試驗的結果卻不盡理想，雖然具有較好的安全性，但不能有效控制HSV-2的復發感染和改善病程，目前在研的復制缺陷性病毒疫苗主要候選株包括ACAM529，CJ2-gD2與gE2-del株等。
3.2.2.3亞單位疫苗
亞單位疫苗是HSV疫苗研究最多的類型，此類疫苗是將重組表達的HSV亞單位組分作為抗原，與適當的佐劑配伍而制成。通常選用病毒的表面糖蛋白作為抗原，如gD和gB。gD2-鋁劑-MPL疫苗為GSK公司研發，經兩項Ⅲ期臨床觀察表明，該疫苗只對HSV-1血清反應陰性的女性有效，而對HSV-1血清反應陽性的女性和所有男性則無明顯保護作用。最新一項納入8 323名女性的大型隨機、雙盲臨床實驗證實該疫苗可有效預防HSV-1感染，但無法阻止HSV-2感染所引起的生殖器皰疹及其他感染。這些研究的結果表明，一個簡單的糖蛋白或幾個糖蛋白可能無法對HSV-2誘導免疫反應。但是，一些新的潛在的亞單位疫苗，如:gD2△TMR340-363(ICP4383-766)，gD-Fc，gC2&gD2等正在研發中，為研制有效的HSV-2疫苗帶來新的希望。
3.2.2.4肽疫苗
肽疫苗內所含的合成肽可誘導抗HSV的保護性免疫反應，其可作用于體內T細胞或B細胞抗原表位，最近的動物及人體實驗結果表明，肽疫苗具有良好的免疫原性，可誘發體內HSV特異性CD4+和CD8+T細胞反應，肽疫苗也是潛在的候選疫苗之一。
3.2.2.5活載體疫苗
活載體疫苗是表達HSV的某些亞單位成分的異源性載體(如腺病毒和牛痘病毒)，接種宿主可引發強烈的HSV特異性免疫反應。研究表明，表達HSV-2 gD的牛痘病毒安卡拉(MVA)載體可誘導強烈的細胞和體液免疫。此外，表達衣原體MOMP和HSV-2 gD的重組霍亂弧菌載體(rVCG)可誘導體內高水平的衣原體和HSV-2抗體的表達，并引發強烈的Thl免疫應答。此類疫苗的主要缺點是由于異源性載體的存在，可能引發人體表達不同的抗體，影響疫苗的效果，也可能對人類健康構成威肋。
3. 2. 2. 6 DNA疫苗
DNA疫苗起源于1990年，為HSV疫苗研制的一條新思路。由于gD2和gB2基因是誘導免疫反應的主要抗原，被廣泛用于構造HSV DNA疫苗，一項HSV-2 DNA疫苗臨床研究證實，其可誘導特定的細胞免疫應答，卻無誘導機體體液免疫的作用。由此可見，DNA疫苗的免疫效果還待進一步提高。
四、結語
隨著對單純皰疹病毒了解的不斷增加，人們將重新認識HSV建立潛伏和逃避宿主的先天性免疫或適應性免疫系統的機制。HSV治療的新思路將從miRNA出發，針對性地阻止或破壞HSV。雖說現在這些都還停留在實驗階段，但有理由相信通過研究者的努力，是可以開發出徹底治愈HSV所引起疾病的藥物。而目前HSV疫苗的研制也仍存在許多問題有待解決，其最終問世可能還需要時間。對HSV的免疫學特點及感染機制進行更深入的研究，將對疫苗的研制有重要的指導意義。
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