章轉載自：中國皮膚性病醫學雜志2017年05期557頁
作者：李淵，馬翠玲，王雷
【摘要】 淋巴瘤樣丘疹病( lymphomatoid pap-ulosis，Ly P) 是一種相對常見的低度惡性皮膚淋巴瘤，與原發性皮膚間變性大細胞淋巴瘤同屬于皮膚 CD30 陽性淋巴細胞增生性疾病。Ly P 臨床表現為慢性復發性、自愈性的丘疹、結節，病理上表現為表皮或真皮內的異形淋巴細胞增生，腫瘤細胞表達 CD30 標記。本病由 Ma-caulay于 1968 年首次命名，但當時并不清楚 其 起 源。1972年 Black 等在Ly P 的非典型大細胞中發現了豐富的水解酶，錯誤的認為本病是組織細胞起源。1981年 Weinman 等和 Brehmer-Andersson則分別提出 Ly P 是淋巴細胞起源。1986 年 Weiss 等通過TCＲ 基因重排檢測的方法證實了 Ly P 中 T 細胞的單克隆屬性，同年 Kaudewitz 等通過免疫組化的方法證實了 Ly P 中的腫瘤細胞表達 CD30。本文簡要介紹了 Ly P 的基分型以及特殊臨床、病理和免疫組化類型，指出了目前診斷方面尚存在的問題，并簡要介紹了淋巴瘤樣丘疹病的治療方案。
1. 1 A 型 和 B 型 1982 年 Willemze等將 Ly P 分為 A 型和 B 型。A 型是最常見的組織病理類型，以散在或者成簇的非典型間變大細胞混合小淋巴細胞、中性粒細胞和嗜酸性粒細胞形成楔形浸潤為特征。因腫瘤細胞形態類似組織細胞，因此在過去的文獻中也稱為組織細胞型。B 型是一種罕見類型，表現為真皮內 CD4 陽性小到中等大小多形細胞呈楔形浸潤，或呈帶狀親表皮性浸潤，腫瘤細胞形態類似蕈樣肉芽腫的腦回狀淋巴細胞。1. 2 C 型 1993 年 Willemze 等首次將臨床上表現為壞死性丘疹、結節，但病理表現類似間變性大細胞淋巴瘤的病例定義為新的 Ly P 亞型。其臨床特征與經典的淋巴瘤樣丘疹病一致，但病理表現為真皮內片狀非典型大細胞浸潤，類似皮膚間變性大細胞淋巴瘤。1. 3 D 型 2010 年 Saggini 等報告了9 例患者，這些患者臨床特征與 Ly P 一致，為惰性生物學行為。但病理表現為明顯親表皮的 CD8+淋巴細胞浸潤，細胞為小至中等大小的淋巴細胞，與原發皮膚侵襲性親表皮 CD8 陽性細胞毒性淋巴瘤病理類似，但腫瘤細胞不同程度的表達 CD30 標記。國內熊競舒等、溫蓬飛等均 報 告 了 類 似 病 例。2012 年Kempf 等報告了 13 例類似患者，作者卻將其診斷為表達 CD30 的急性痘瘡樣苔蘚樣糠疹( Pityriasis lichenoid et al vari-oliformis acuta，PLEVA) 。最近的研究發現約 1 /3 的兒童 Ly P 患者在發病前都曾患 PLEVA 或者慢性苔蘚樣糠疹。目前已報告超過15 例兒童苔蘚樣糠疹的患者皮損中發現了 CD30 + 細胞的浸潤，且研究發現在部分 PLEVA 中可檢測到單克隆 T 細胞。這些研究結果提示 D 型 Ly P 與 PLEVA 之間無法絕對區分，二者有可能是譜系性疾病。1. 4 E 型 2012 年 Kempf 等首次報告了 16 例 E 型 Ly P 患者，其臨床多表現為單個或散在少數丘疹，迅速進展為更大的潰瘍，并且有出血性壞死和焦痂樣表現，個別病例直徑可達 4cm。病理表現為多形性淋巴細胞的親血管性浸潤，在一些患者中可以觀察到血管破壞現象，并可出現血管內血栓。1. 5 F 型 即親毛囊性 Ly P。1980 年Pierard 等首次報告了 2 例患者在毛囊處或者破裂的毛囊周圍間歇發生丘疹和結節，病理上表現為毛囊周圍真皮淺層非典型淋巴細胞和炎細胞浸潤，其中可 見 多 核 的 Ｒeed-Sternberg 樣 細 胞。Kempf 等將親毛囊性 Ly P 的特征總結為: 毛囊內和毛囊周圍CD30 + 細胞浸潤，囊壁擴張，毛囊破裂，毛囊上皮增生，毛囊上皮內中性粒細胞聚集。但也有研究發現在各型 Ly P 中均能觀察到親毛囊現象，因此親毛囊性 Ly P 是否為獨立的亞型尚值得商榷。1. 6 6p25. 3 染色體重排型 2013 年Karai 等首次報告了 11 例在組織學上表現為雙相性生長模式的 Ly P。此類病例具有兩種不同類型的腫瘤細胞，淺表的腫瘤細胞為腦回狀小淋巴細胞，具有親表皮性，在表皮內形成類似佩吉特樣網狀細胞增生癥的表現，深部為細胞形態較大的間變性淋巴細胞，呈片狀和結節狀增生。腫瘤細胞表達 CD30，其中淺表的小型腫瘤細胞染色程度弱于深部大腫瘤細胞。此類病例獨特的分子生物學特點是腫瘤細胞發生染色體 6p25. 3 上的 DUSP22-IＲF4 基因重排。有學者認為6p25. 3 的重 排 導 致 DUSP22 的 表 達 降低，從而減弱了腫瘤抑制作用，可能起到腫瘤誘發的作用。
2. 1 臨床特殊類型 Ly P 在罕見情況下可表現為斑片樣改變、血管瘤樣改變、或類似種痘樣水皰病樣改變。有患者皮疹可 發 生 于 特 殊 的 解 剖 部 位，如 眼瞼。也有少數病例皮疹可局限在身體某一區域，甚至有患者皮疹局限在貝克爾 痣 之 上，或 在 紋 身 基 礎 之 上出現。2. 2 病理特殊類型 2003 年 Crowson等首次報告了 9 例親汗腺型 Ly P，且有以汗腺為中心的細胞浸潤，表現為兩種模式: 一種模式為小淋巴細胞為主，混合有少量大細胞浸潤; 另一種為伴有肉芽腫的多形性細胞浸潤。Ly P 可出現反應性表皮增生，既往文獻曾報告為合并角化棘皮瘤，類似的情況在原發性皮膚間變性大細胞淋巴 瘤 也 有 報 告。這種所謂的角化棘皮瘤樣改變可能代表了在淋巴瘤基礎之上發生的表皮的反應性增生，而并非真正的角化棘皮瘤。2. 3 免疫組化特殊表型 Ly P 可表達CD56 標記，但 CD56 的表達與否與預后無關。最近有文獻報告 Ly P 可出現γδT 表型，而且 γδT 表型的 Ly P 也并無明顯的侵襲性臨床行為。有少數病例報告 CD30 陰性的 Ly P，包括近期報告的 CD30 陰性的 D 型 Ly P。Cerroni 認為CD30 陰 性 可 能 是 實 驗 室 技 術 的 原因，但 其 他 研 究 者 則 認 為 有 真 性 的CD30陰性的病例。大約 10% ～ 20% 的 Ly P 患者存在相關的惡性淋巴瘤，在最近的一個大樣本回顧性研究中，相關淋巴瘤的發生率則達到了 52%。有研究發現 TCＲ 基因重排陽性與相關淋巴瘤的發生相關，且發現相關淋巴瘤的發病率是一個連續變化的過程，隨著時間的延長，其發病率逐漸增高，在 18 年后才保持穩定。隨訪時間長的研究，其相關淋巴瘤的發病率比那些隨訪時間短的研究都要高。根據既往文獻，在 Ly P 患者中出現蕈樣肉芽腫和原發皮膚間變性大細胞淋巴瘤的發生率最高，其與 Ly P 的基因學聯系也得到了多個研究的證實。
4 Ly P 治療進展
Ly P 是具有自愈特征的惰性疾病，治療通常是為了控制皮疹泛發和降低復發的頻率。目前沒有證據表明任何一種現有的治療方案能夠減少復發的頻率和數量或者預防相關淋巴瘤的發生，而且在治療中斷后皮損通常都會復發。
4. 1 局部藥物治療 通常使用的外用藥物為糖皮質激素，對于追求快速的癥狀緩解的患者可以作為一線治療，但糖皮質激素對多數病例無法達到完全緩解狀態。最近有研究者通過外用甲氨喋呤( MTX) 取得了較好的治療效果。其他被用于治療的外用藥物還包括: 氮芥、咪喹莫特、維 A 酸類藥物等。
4. 2 光療 紫外線治療能夠誘導淋巴細胞凋亡，副作用相對較小，也可用于Ly P 的治療。有研 究 者 嘗 試 用 PUVA、UVA1 以及 308 納米準分子激光進行治療，在大多數患者取得成功。
4. 3 系統治療MTX 通常被作為 Ly P 的首選系統治療藥物。在一項納入 40 例 Ly P 患者的回顧性研究中，均給予 MTX 15-25mg 皮下注射 1 /周治療，44% 的患者沒有新發皮損，42% 的患者只有少量的新皮損。在停止治療后，在 24-227 個月的隨訪時間內 25% 的患者沒有復發。但多數患者出現了不同程度的副作用，其中 10 個使用 MTX 治療超過 3 年的患者中有 5 人發生了肝纖維化。研究發現，IFN-α 對于 Ly P 具有長期、持久的作用，可能與其誘導高效的Th1 型免疫應答及促進凋亡受體 CD95表達等有關。在一個開放實驗中，每周給予 3-15MU IFN-α 治療，持續 2-6 周后，5 個患者中有 4 例獲得完全緩解。停止治療后在 3-4 周內會復發，因此有必要維持治療達 10-17 個月。最新的實驗數據表明聯合使用 MTX 和 IFN-α 治療 Ly P有效。在使用 Brentuximabvedotin( CD30 單抗結合藥物 c AC10-vc MMAE) 1. 8mg/Kg21 天 / 次靜脈注射治療的臨床 2 期研究中，所有的 Ly P 都治療有效，主要的不良反應為周圍感覺神經病。從臨床實際情況看，CD30 單抗價格昂貴，且有一定副作用，因此距離臨床大規模應用尚有一定距離。
Ly P 是一種低度惡性腫瘤，診斷需密切結合臨床及病理，CD30 染色具有診斷價值。目前在 Ly P 的研究方面仍存在一些臨床問題值得進一步研究，如 Ly P與 PLEVA 是否是譜系性疾病，親毛囊性Ly P 是否是特定亞型，Ly P 與蕈樣肉芽腫以及其他類型淋巴瘤的關系等。
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